Emilia Pérez sigue la historia de Rita Mora Castro, una abogada que recibe la oferta del poderoso narcotraficante Juan “Manitas” Del Monte, quien desea someterse, de manera encubierta, a una cirugía de cambio de sexo. Después de la operación, Manitas finge su muerte y adopta la identidad de Emilia Pérez, comenzando una nueva vida, primero en Europa y luego en Ciudad de México. Tras cuatro años, decide reunirse con su esposa, Jessi Del Monte, y sus hijos, presentándose como una prima lejana del fallecido Manitas. Mientras se adapta a su nueva vida en el país, Rita y Emilia tienen un encuentro casual con la madre de un niño desaparecido, lo que hace que Emilia reflexione sobre su pasado criminal y la lleva a fundar un colectivo de búsqueda de desaparecidos llamado La Lucecita. Mientras tanto, Jessi le confiesa a Emilia que desea casarse con un viejo amor, el también criminal Gustavo Brun, y, por supuesto, llevarse a sus hijos con ella. Esto despierta en Emilia el temperamento velado del Manitas y decide cancelar todas las cuentas bancarias de Jessi. En represalia, Jessi y su amante deciden secuestrar a Emilia, lo que lleva a un tiroteo y una persecución entre los implicados, acabando en la muerte de todos ellos y convirtiendo la figura de Emilia Pérez en una Santa.
